Scienza e Professione - (Daniele Zamperini Medico) - Le statine nei soggetti anziani

Controverso l'uso delle statine negli anziani: mancanza di efficacia su end-point fatali in prevenzione primaria ed efficacia nella riduzione del rischio di stroke in prevenzione secondaria.

Controverso l'uso delle statine negli anziani: mancanza di efficacia su end-point fatali in prevenzione primaria ed efficacia nella riduzione del rischio di stroke in prevenzione secondaria.

Autori

A Battaggia (1), A Donzelli (2), L Mascitelli (3)

1. MMG, Verona

2. Direttore Servizio Educazione alla Appropriatezza ed EBM, del Dipartimento Cure Primarie dell’ASL di Milano

3. Cardiologo, Ufficiale Medico, Comando Brigata alpina "Julia", Udine

Contributo ripreso da Infofarma n. 6 2013: 15-18 per gentile concessione del Settore farmaceutico dell'ULSS di Verona che edita Infofarma, bollettino di informazione indipendente su farmaci, prodotti diagnostici e dispositivi medici:

http://www.ulss20.verona.it/infofarma.html

Abstract

Tre sole metanalisi (Roberts 2007, Afilalo 2008, Savarese 2013) hanno studiato negli ultimi anni l’efficacia delle statine in eta’ geriatrica e solo le ultime due hanno arruolato esclusivamente pazienti anziani. I loro risultati , gravati da publication bias per altri outcome hanno dimostrato mancanza di efficacia delle statine su end-point fatali in prevenzione primaria ed efficacia nella riduzione del rischio di stroke in prevenzione secondaria .

Introduzione

Il rapporto rischio/efficacia associato all’ utilizzo di statine in eta’ geriatrica e’ tuttora poco chiaro. L’ unico trial randomizzato e controllato che ha considerato end-point non surrogati in casistiche di soli anziani e’ infatti lo studio PROSPER (1) che risale a dodici anni fa. Le metanalisi che in tempi successivi hanno esplorato l’ efficacia delle statine nei pazienti in eta’ geriatrica (2, 3, 4) hanno fornito come valore aggiunto ai dati PROSPER solo i risultati aggregati riportati da analisi per sottogruppi in trial che avevano arruolato casistiche anagraficamente miste . Scopo di questo articolo e’ analizzare criticamente i contenuti delle tre metanalisi per stabilire quali indirizzi, riguardo le statine, possano essere adottati con ragionevole fiducia per prevenire eventi cardiovascolari e ridurre la mortalita’ in eta’ geriatrica.

Le metanalisi sull’efficacia delle statine negli anziani

La metanalisi di Roberts (2) riporta dati aggregati estratti da 15 RCT in doppio cieco caratterizzati da confronti statine vs placebo in pazienti di eta’ media ≥ 60 anni oppure da analisi per sottogruppi limitate a pazienti di eta’ ≥ 60 anni. I pazienti reclutati erano nella maggior parte dei casi ad alto o altissimo rischio cardiovascolare . I risultati di efficacia (tabella 1) hanno dimensioni rilevanti , sono discretamente omogenei tra un trial e l’ altro e sembrano prodotti in assenza di publication bias.

In base a questi risultati e alla non significativita’ della differenza tra i due bracci riportata per l’ incidenza di neoplasie, l’ autrice conclude raccomandando di instaurare terapia con statine nei soggetti anziani a rischio di eventi cardiovascolari2. Tuttavia molti trial considerati dalla metanalisi erano caratterizzati da range di eta’ molto ampi : nella fattispecie la percentuale di pazienti con eta’ sotto i 60 anni rappresentava infatti dal 36.5% al 51.1 % delle rispettive casistiche. Questa metanalisi non ha analizzato pertanto l’ efficacia e la sicurezza delle statine negli adulti anziani, ma piuttosto l’ efficacia e la sicurezza delle statine in casistiche con eta’ media ≥ 60 anni e in alcune casistiche geriatriche.

La metanalisi di Afilalo (3) ha invece reclutato pazienti anziani con pregressi eventi cardiovascolari, recuperando dati non pubblicati dagli autori delle singole ricerche (9 RCT, 6 dei quali comuni alla metanalisi di Robert). La casistica di questa metanalisi e’ rappresentata al 100% da pazienti in eta’geriatrica.
I risultati di efficacia riportati dalla metanalisi (tabella 2) hanno dimensioni rilevanti e sono sostanzialmente omogenei tra un trial e l’ altro

Gli autori non riportano tecniche rivolte a cercare publication bias , ma enfatizzano l’ importanza di aver reperito in tal senso dati mai prima pubblicati. Tuttavia abbiamo dimostrato l’ esistenza di importante publication bias per i dati di mortalita’ per tutte le cause , per i dati di mortalita’ coronarica e – probabilmente- anche per l’end-point Infarto non fatale.
Gli autori commentano i risultati enfatizzando la riduzione di mortalita’ osservata nel paziente in eta’ geriatrica trattato con statine, ma la presenza di grave publication bias per gli end-point fatali rende molto discutibile questa affermazione.
La metanalisi ha dimostrato peraltro con ragionevole certezza (assenza di publication bias e omogeneita’ nei risultati) che la somministrazione di statine nel paziente in eta’ geriatrica e’ in grado di ridurre il rischio di ictus.

Savarese4 ha infine considerato solo casistiche di anziani esenti da danni cardiovascolari, recuperando dati non pubblicati tramite personal communication. Tuttavia (stranamente) per 3 trial su 8 non ha recuperato il dato dell’ eta’
Si tratta peraltro di soggetti ad alto rischio, con un tasso annuale di eventi nei pazienti trattati con placebo di 0,5% per morti cardiovascolari, 1,1% per infarti miocardici, 0,8% per ictus), per una durata media di follow-up di 3,5 anni, che fa stimare un tasso aggiustato a 10 anni (in modo conservativo) del 5% di casi fatali CCV, dell’11% di infarti e dell’8% di ictus. Nell’insieme, si tratta di un tasso quasi certamente maggiore del 20% di eventi cardiovascolari, indicato come soglia per l’alto rischio dal Progetto CUORE dell’ISS (che, come è noto, conteggia per una sola volta il primo evento CCV incidente, si tratti di infarto, di ictus incidente o di caso fatale).

I dati della metanalisi, pur non avendo confermato l’efficacia di questi farmaci sulla mortalita’ generale e cardiovascolare, risultano a sostegno di un effetto favorevole delle statine negli anziani in prevenzione primaria almeno per il rischio d’infarto e d’ictus (tabella 3).

La metanalisi e’ tuttavia gravata da importante publication bias per i risultati riferiti all’esito infarto, e da alta probabilita’ di publication bias per i risultati riferiti all’ esito ictus. Anche altri particolari di questa revisione fanno pensare a una ricerca bibliografica poco accurata . Gli autori infatti riportano i risultati PROSPER solo per gli end-point infarto e ictus, evidentemente perche’ il lavoro originale non riporta i dati di mortalita’ in prevenzione primaria1 Tuttavia questi dati sono stati pubblicati gia’ nel 2010 da una metanalisi dove, correttamente, l’ informazione era stata recuparata attraverso personal communication (5) .

L’ unico risultato certo offerto dalla metanalisi di Savarese e’ la dimostrazione di mancata significativita’ statistica per il rischio di morte da tutte le cause e di morte cardiovascolare, esiti caratterizzati da risultati omogenei e da assenza di publication bias (tabella 3). Oltretutto, negli unici due RCT espressamente disegnati per arruolare anziani (PROSPER 1, e Bruckert 6, con età media 75,5 anni), la mortalità totale e i cancri hanno teso ad aumentare, sia pure in misura lieve e non significativa (1,08 e 1,02 rispettivamente). Gli autori attribuiscono la mancanza di efficacia delle statine sulla mortalita’generale ad eccessiva brevita’ del follow-up (3.5 anni) ; tuttavia altri studi condotti su pazienti ad alto rischio dimostrano in realta’ che le statine producono risultati sulla sopravvivenza gia’ dopo un solo anno di follow-up (7).

Considerazioni sullo studio PROSPER

La letteratura sperimentale sull’ efficacia delle statine in eta’ geriatrica e’ povera. Gli unici trial in cui sono state espressamente arruolati solo pazienti in eta’ geriatrica sono il gia’ citato PROSPER (1) (unico studio di eventi dove la pravastatina era stata confrontata con il placebo e l’ end-point primario era il composito ‘morte coronarica + infarto non fatale + ictus’ ) e un piccolo trial randomizzato e controllato che ha valutato l’ efficacia della fluvastatina versus placebo nei confronti di un end-point surrogato (6) .
Nello studio PROSPER la tipologia dei pazienti arruolati (prevenzione primaria versus prevenzione secondaria) non e’ risultato un modificatore di effetto in una analisi formale degli stessi autori (= assenza di effetto sottogruppo, test for interaction p=0.19). Tuttavia gli autori hanno enfatizzato ugualmente i risultati ottenuti in questi due strati, segnalando risultati significativi sul’ end-point primario solo nei pazienti con pregressi eventi cardiovascolari [HR= 0.78 (0.66-0.93) versus i pazienti in prevenzione primaria [HR=0.94 (0.77-1.15)].
Lo studio non aveva dimostrato efficacia per la mortalita’ generale nella casistica in toto [HR=0.97 (0.83-1.14)] e aveva segnalato un inquietante incremento dei casi di cancro [HR= 1.25, (1.04–1.51 p=0.02) ; e delle morti per cancro RR 1,28, 0,97–1,68, p=0,082]. I dati riferiti ai soli pazienti in prevenzione primaria permettono di segnalare un incremento non significativo di decessi associato all’uso della pravastatina [RR= 1.08 (0.85-1.37)] (5) . Tale trend e’ simile a quello calcolabile per la fluvastatina da dati secondari di Bruckert (6) .

Discussione

Le tre metanalisi considerate sono, per quanto ci risulta, le uniche finora pubblicate in cui sia stata espressamente valutata l’ efficacia delle statine nei pazienti anziani.
La metanalisi di Roberts (2), pur in presenza di eterogeneita’ ma in assenza di publication bias per questo end-point , ha dimostrato un incremento non significativo di cancro [RR= 1.06 (0.95–1.18)]. La metanalisi di Afilalo (3) non riporta dati sul cancro, mentre Savarese4 riporta nella metanalisi di tre soli trial prossimi alla neutralita’ [RR= 0.98 (0.85-1.15)].

I dati di sicurezza e di efficacia riguardanti il trattamento con statine nei pazienti molto anziani(≥80 anni) non sono mai stati affrontati da metanalisi di studi sperimentali ma sono stati considerati da una revisione non metanalitica di studi osservazionali e sperimentali (8). Questi autori segnalano per la curva di mortalita’ generale un andamento a J rovesciato, con i valori piu’ alti di mortalita’ corrispondenti a livelli di colesterolemia totale < 212 mg/dl (5.5 mmol/l) . Nelle loro conclusioni gli autori dichiarano che, mentre nessun RCT ha mai dimostrato efficacia nei confronti della mortalita’ generale nei pazienti ultraottantenni, per quelli esenti da danni cardiovascolari, l’ effetto potrebbe addirittura consistere in un incremento di mortalità (8) .

Conclusioni

In base all’ analisi dei risultati delle tre metanalisi considerate (2,3,4) e alla luce delle incertezze di metodo segnalate , si può ragionevolmente concludere che non esistono prove convincenti sulla efficacia delle statine nei pazienti anziani in prevenzione primaria per gli end-point mortalita’ generale e mortalita’ cardiovascolare. In prevenzione secondaria esistono invece evidenze abbastanza solide a favore di una riduzione del rischio di ictus. Altri risultati segnalati da questa letteratura per altri end-point sono poco affidabili. Quindi, in considerazione di un rapporto rischio/efficacia tuttora incerto, raccomandiamo che la somministrazione di statine nel paziente anziano debba essere decisa caso per caso e con particolare cautela, data l’ alta prevalenza di effetti collaterali in queste classi di età (8).

Riferimenti bibliografici

1-Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB. Et al.; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial.
Lancet 2002;360:1623–30.

2- Roberts CG, Guallar E, Rodriguez A. Efficacy and safety of statin monotherapy in older adults: a meta-analysis
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007 Aug;62(8):879-87

3-Afilalo J et al. Statins for Secondary Prevention in Elderly Patients A Hierarchical Bayesian Meta-Analysis.
Am Coll Cardiol. 2008 Jan 1;51(1):37-45

4- Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S, et al. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease. a meta-analysis. Am Coll Cardiol. 2013 Aug 14. doi:pii: S0735-1097(13)03880-1. 10.1016/j.jacc.2013.07.069. [Epub ahead of print

5- Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention - a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65 229 participants. Arch Intern Med 2010;170:1024-31.

6- Bruckert E, Lièvre M, Giral P, et al. Short-term efficacy and safety of extended-release fuvastatin in a large cohort of elderly patients. Am J Geriatr Cardiol 2003;12:225-31.

7- Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.

8- Petersen LK, Christensen K, Kragstrup J. Lipid-lowering treatment to the end? A review of observational studies and RCTs on cholesterol and mortality in 80+-year olds. Age and Ageing 2010;39:674–80

9- Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple graphical test. BMJ 1997 315:629-34.