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Favismo e farmaci pericolosi
Pubblicato da dzamperini in data 31/10/2012 00:00
Archivio storico Ripropongo su richiesta, in quanto forse ancora utile, questo articolo dell' Archivio, che tratta il problema del favismo e dei farmaci che sono potenzialmente pericolosi, in modo che il medico possa usare una particolare cautela: un po' di attenzione puo' salvare una vita.
L' articolo e' di diversi anni fa, e probabilmente ci sono state evoluzioni conoscitive, per cui saro' grato a chi volesse segnalarmi modifiche e aggiornamenti sul problema. L' articolo, comunque, puo' costituire un' utile base di partenza.
Daniele Zamperini

Nel mondo circa 200 milioni di persone sono affette da deficit di G6PD che allo stato eterozigote fornirebbe alle femmine una resistenza superiore alla malaria. In alcune popolazioni la frequenza è particolarmente elevata: Curdi 62%, Negri Americani 11%, Sauditi 13%, alcuni villaggi della Sardegna 30%; il deficit è ubiquitario nell'Italia continentale, l'incidenza media è dello 0,4%.
I soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) non sono in grado di mantenere un livello adeguato di glutatione ridotto nelle loro emazie. Di conseguenza i gruppi sulfidrilici dell'emoglobina si ossidano, e l'emoglobina tende a precipitare all'interno della cellula formando i corpi di Heinz.
Esistono più di 400 varianti di G6PD, distinte da caratteristiche biochimiche e funzionali.
Il gene del G6PD è stato isolato e mappato; è localizzato nel cromosoma X (X q28); l'ereditarietà del deficit è di tipo legato al sesso con femmine eterozigoti portatrici generalmente sane e maschi affetti dal deficit.

Nel deficit di G6PD, in crisi emolitica, è presente un'anemia normocromica-normocitica, una reticolocitosi, un'iperbilirubinemia indiretta; lo striscio periferico è di regola indifferente, ma alcune emazie presentano rottura della membrana e altre possono essere sbiadite o bicolori. Il test di Coombs è negativo, positiva è la ricerca dei corpi di Heinz. Il dosaggio dell'enzima è generalmente ridotto. Si rammenta che l'importante aumento del numero dei reticolociti ad elevato patrimonio enzimatico rispetto ai globuli rossi (GR) può portare a un dosaggio ai limiti della normalità del G6PD. Di fatto, peraltro in soggetti omo ed
emizigoti, anche in presenza di un elevato numero di reticolociti, il dosaggio enzimatico permette di fatto la diagnosi. Solo nelle femmine eterozigoti con basso numero di eritrociti G6PD carenti la determinazione spettrofotometrica dà valori sovrapponibili alla norma. In questo caso sarà utile il test citochimico di Sansone o il dosaggio della 2-deossi-glucosio-6-fosfato.

Deficit di G6PD e alimentazione
Le fave causano crisi emolitica e devono essere eliminate dall'alimentazione. La responsabilità della crisi pare legata al contenuto nelle fave di divicina e di isouramile. La fisiopatologia della crisi è complessa e non ancora completamente chiarita; comunque, i bersagli principali della divicina sono i tioli di membrana; sono alterate l'omeostasi del calcio e le proteine di membrana; la rimozione dei GR è prevalentemente extravascolare. La gravità della crisi non è proporzionale alla quantità delle fave ingerite e risente di fattori individuali non ancora chiari oltre che al modo di preparazione dell'alimento. Si ricorda
l'opportunità di leggere la composizione di prodotti pre-confezionati a base di verdure miste. Esiste una segnalazione di crisi emolitica dopo ingestione di pesche acerbe; il frutto maturo è consentito senza alcun pericolo. Non esiste al cuna proibizione per altri legumi (piselli, fagioli, fagiolini, tegoline) ne' per gli agrumi. Si ricorda una segnalazione di crisi dopo ingestione di grandi quantità e in breve tempo di bevande dissetanti addizionate con vitamina C (3-4 giorni).

Crisi emolitica durante le infezioni
La crisi emolitica nei soggetti affetti da deficit di G6PD può insorgere entro pochi giorni dall'inizio di un processo infettivo febbrile. E' stata segnalata soprattutto nelle broncopolmoniti, salmonellosi, febbre tifoide, sepsi, epatite virale, ma può presentarsi raramente anche per processi infettivi meno gravi.

Farmaci da proscrivere in maniera assoluta (lista aggiornata al 1992)
1. Doxorubicina (Antitumorale)
 2. Furazolidone (Chemioterapico)
3. Acido nalidixico (Chemioterapico)
4. Nitrofurantoina (Chemioterapico)
6. Sulfametoxazolo (Chemioterapico)
 7. Sulfanilamide (Chemioterapico)
 8. Sulfapiridina (Chemioterapico)
La sulfapiridina è un componente della sulfasalazina:
 9. Primachina (Antimalarico)
 10. Blu di metilene (Terapia metaemoglobinemia;Evidenziatore fistole)
 11. Niridazolo (Antielmintico)
12. Naftalina (Antitarme)
13. Acetanilide (Analgesico-antipiretico) Analgesico e antipiretico (non più usato)
14. Fenilidrazina (Anti-policitemia -- non più utilizzato)
15. Tiazole sulfone (Antilebbra) Azione simile al dapsone.
16. Blu di toluidina (Evidenziatore tumori)
17. Trinitrotoluene (Esplosivo) Esplosivo
18. Fenazopiridina (Analgesico urinario)


Farmaci e sostanze che a dosi terapeutiche non causano crisi emolitiche
Alcune sostanze generalmente a dosi terapeutiche non provocano crisi emolitiche, ma appartengono a una di queste categorie:

1.Sostanze segnalate come responsabili di crisi emolitica ma in associazione ad altri fattori (generalmente processi infettivi e stato febbrile). Si ritiene che la responsabilità della crisi sia del processo infettivo; non esiste una documentazione scientificamente valida che dimostri la responsabilità dei farmaci incriminati.
2.Sostanze responsabili di crisi emolitica dopo assunzione di alte dosi per ingestione accidentale o avvelenamento o per terapie particolarmente "importanti" per affezioni rare o gravi.

1. Paracetamolo antipiretico analgesico
2. Fenacetina "
3. Acido acetilsalicilico "
4. Aminopirina (amidopirina) "
5. Antipirina "
6. Fenilbutazone "
7. Cloramfenicolo Antibiotico
8. Streptomicina "
9. Isoniazide chemioterapico anti-TBC
10. Sulfacitina chemioterapico
11. Sulfadiazina "
12. Sulfaguanidina "
13. Sulfamerazina "
14. Sulfametossipiridazina "
15. Sulfisoxazolo "
16. Trimetoprim "
17. Clorguanidina antimalarico
18. Clorochina "
19. Chinina "
20. Pirimetamina  antimalarico, antipneumocisti
21. Acido ascorbico (vit. C)  vitamina
22. Menadione Na bisolfito 
23. Vitamina K 
24. Fenitoina anticonvulsivante
25. Colchicina antiartritico
26. Difenidramina antistaminico
27. L-dopa antiparkinsoniano
28. Plobenecid antigottoso
29. Procainamide idrocloruro antiaritmico
30. Chinidina "
31. Antazolina antistaminico-decongestionante nasale
32. Benzexolo antiparkinsoniano
33. Menaptone vitamina K
34. Acido para-aminobenzoico vitamina H
35. Tripelenamina antistaminico

Consigli terapeutici pratici 
A. Antibiotici e chemioterapici
In caso di necessità possono esse re assunti senza pericolo di crisi: l'ampicillina, l'amoxicillina, l'amoxicillina + ac. clavulanico, le
cefalosporine, i macrolidi, le ureidopenicilline, gli aminoglicosidi, gli aminopeptidi.
L'associazione sulfametoxazolo-trimetoprim, che trova indicazione in pediatria soprattutto nell'otite e nelle infezioni delle vie
urinarie, è in genere sconsigliata. Su questo punto non c'è peraltro accordo. Numerosi sulfamidici sono stati segnalati come
responsabili di crisi emolitiche.
Esiste una segnalazione di crisi emolitica dopo ciprofloxacina (non in deficit di G6PD). Data l'assenza di prove sicure di emolisi
causata dai chinolonici (norfloxacina, ofloxacina) sembra probabile che possano essere utilizzati a dosaggio normale (ma non in
pediatria, considerata la loro tossicità a livello osteo-cartilagineo).

B. Antipiretici, antinevralgici, antinfiammatori
Acido acetilsalicilico: alte dosi di aspirina (8-100 mg/kg) causano una riduzione della vita dei GR in alcuni pazienti affetti da deficit di G6PD, numerosi studi dimostrano che l'aspirina a dosi normali antipiretiche non è responsabile della crisi emolitica
eventuale; questa sarebbe causata dall'infezione. Emolisi, tuttavia, è stata dimostrata dopo ingestione di aspirina in soggetti con G6PD A--, nelle varianti Asiatiche e Milwokee. Come noto, l'acido acetisalicilico è da evitare sotto i 7 anni di età (sindrome di Reye); nel deficit di G6PD può essere somministrato, se indicato, nelle età successive a dosi antipiretiche (20-40 mg/kg/die).

Paracetamolo: non ha effetto emolitico in numerose varianti di deficit di G6PD (G6PD A--, Canton, Mahydol). Il problema è analogo a quello dell'aspirina: sono segnalati casi di emolisi in corso di infezione; un ampio studio italiano dimostra l'assenza di effetto emolitico in bambini affetti da deficit di tipo mediterraneo. In caso di necessità, a qualsiasi età, può essere somministrato
senza alcun pericolo il paracetamolo a dosi antipiretiche (20-40 mg/kg/die).
La fenazopiridina è da evitare in maniera assoluta.
L'aminopirina, l'antipirina, la fenacetina e il fenilbutazone sono riportati fra i farmaci "dubbi". Non esistendo dati di valutazione rigorosa di questi farmaci in pazienti affetti da deficit di G6PD, è conveniente non utilizzarli.

Antimalarici
La pamachina (era nella lista dei farmaci da evitare) non è più utilizzata per la sua tossicità; la primachina è da evitare; la clorguanidina, la clorochina e la pirimetamina possono essere utilizzate a dosi terapeutiche.

[Marradi e al. da Medico e Bambino 8/1993]
 
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